Giriş:

Parkinson hastalığı (PH) Alzheimer hastalığından sonra en sık görülen ikinci nörodejeneratif hastalıktır.⁽¹⁾ İlk kez 1817 yılında James Parkinson tarafından ‘An Essay on the Shaking Palsy’ makalesinde sadece 6 vakalık küçük bir seri ile spesifik bir sendrom olarak tanımlanmıştır.⁽²⁾ Parkinson Hastalığı, motor ve nonmotor bulgularla ortaya çıkan progresif bir hastalıktır. Motor bulguları bradikinezi, rijidite, tremor ve postural instabilitedir.⁽³⁾ Tanı, bradikinezi, istirahat tremoru ve/veya rijidite varlığı ile birlikte anamnez veya muayenede diğer Parkinsonizm nedenlerinin dışlanması ile konur.⁽⁴⁾ Kesin tanı için bradikinezi en önemli semptomdur.

Parkinson hastalığı prevelansının sanayileşmiş ülkelerde % 0.03 olduğu tahmin edilmektedir. Kırk yaş altında nadiren görülürken, 60 yaş üzerinde % 1, 80 yaş üzerinde ise % 4’e yükselmekte, insidans yaşlanma ile artmaktadır. Erkeklerde daha sık görülen (E/K oranı, 1.4/1.0) bu hastalık, 50 yaşın altında sık görülmez ve prevalansı yaşla birlikte artar, 85 ile 89 yaşları arasında pik yapar.⁽⁵⁾ Dünya çapında özürlülük nedenlerinin başında gelen nörolojik hastalıktır ve yaşlanan dünya popülasyonunda PH insidansı artmaktadır. 

Küresel Hastalık Yükü Çalışması’nda PH olgularının 2015’te yaklaşık 7 milyondan 2040’ta yaklaşık 13 milyona çıkacağı ve potansiyel bir ‘PH Pandemisi’ olacağı tahmin edilmektedir.^(6,7) Çoğu Parkinson olgusunda hastalık idiyopatiktir, ancak genetik ve çevresel risk faktörlerinin de katkısı vardır.⁽⁶⁾ Yaş PH için en önemli risk faktörüdür. Epidemiyolojik çalışmalarda, pestisit, ağır metal maruziyeti, kırsal yaşam, çiftçilik risk faktörleri arasında sıralanırken, sigara kullanımı ve kafein tüketimi koruyucu olarak bulunmuştur.⁽⁸⁾ Bugüne kadar tanımlanan genetik faktörler arasında; otozomal dominant (SCNA, LRRK2 ve VPS32) veya otozomal resesif (PRKN, PINK1 ve DJ-1) kalıtılan PARK genlerindeki mutasyonlar, alfa sinüklein geni olan SNCA mutasyonu, LRRK2 mutasyonu, gluko serebrozidaz (GBA1) mutasyonları, HLA-DQB1 mutasyonu ve tau proteinini kodlayan MAPT geni mutasyonları sayılabilir.⁽⁹⁾

Klinik Bulgular:

Parkinson hastalığı motor ve nonmotor bulgularla ortaya çıkar. Klasik motor bulguları; istirahat tremoru, bradikinezi, rijidite, postural instabilitedir. Sıklıkla ilk semptom asimetrik başlangıçlı tek taraflı istirahat tremorudur. En sık ellerde, daha az yaygın olarak da baş, çene ve dilde görülebilmektedir. Esansiyel tremorda frekans 5-10 Hz iken PH’da tremor frekansı 4-6 Hz’dir. Parkinson hastalığında tremor, hareketle baskılanır.⁽³⁾

Bradikinezi hareketlerde yavaşlama, amplitüd veya hızında azalma olarak tanımlanırken akinezi ise hareketin hiç yapılamamasıdır. Bradikinezi belirtilerine örnek olarak bozulmuş yutma nedeniyle siyalore, monotonik ve hipofonik dizartri, yüz ifadesi kaybı (hipomimi), göz kırpmada azalma, yürürken kol salınımında azalma sayılabilir.^(3,4) Bradikinezi, parmak vurma, el hareketleri, pronasyon supinasyon hareketleri, ayak vurma ile değerlendirilebilir. 

Rijidite, ‘‘dişli çark’’ fenomeninin de eşlik edebileceği, ekstremitelerin pasif hareketinde (fleksiyon, ekstansiyon, rotasyon) ortaya çıkan artmış direnç olarak tanımlanabilir. Bununla birlikte PH’nın en sık görülen başlangıç bulgularından olan ‘‘ağrılı omuz’’a neden olabilir. Postural instabilite, PH ileri evrelerinde görülür ve postural refleks kaybına bağlı oluşur. Denge bozukluğu nedeniyle düşmelere ve kalça fraktürüne neden olabilir.⁽³⁾

Non-motor bulgular çoğu hastada motor semptomlardan önce (premotor evre) görülebileceği gibi zamanla motor semptomlar kadar hastaların günlük yaşamını etkileyebilir. Premotor evrede hiposmi, aşırı gündüz uykululuğu, REM uykusu davranış bozukluğu, depresyon, kabızlık gibi non-motor bulgular görülebilir.⁽¹⁰⁾ 

Hiposmi-Anosmi (koku duyusu kaybı) hastaların %90’ından fazlasında, motor semptomlar başlamadan görülebilir.⁽¹¹⁾ Hastalığın seyri sırasında, fizyolojik uyku döngüsünde yer alan anatomik yapılar ve nörotransmitterler etkilenmektedir.⁽¹²⁾ Aşırı gündüz uykululuğunun hastaların yaklaşık %50’sini etkilediği tahmin edilmektedir ve kısmen dopaminerjik ilaçlar tarafından indüklenebilir. REM uyku davranış bozukluğunun PH’de sıklığı %27-32 olarak bildirilmiştir.^(13,14)

Parkinson hastalarının yaklaşık üçte birinde depresyon ve anksiyete görülür.⁽¹⁵⁾ Depresyon ilerleyen hastalık şiddeti, düşmelerin başlaması gibi çeşitli faktörlerle ilişkili olabilir.⁽¹⁶⁾ Anksiyete, depresyon ile birlikte görülebileceği gibi, depresyondan bağımsız olarak da görülebilir.⁽¹⁷⁾ Hastaların yaklaşık % 80’inde gastrointestinal sistemde yavaşlama ve rektal sfinkter disfonksiyonu ile ilişkili olarak kabızlık görülebilmektedir.⁽¹⁸⁾ Bu hastalıkta ortostatik hipotansiyon yaygındır ve yaşam kalitesini düşürür, ciddi düşmelere neden olabilir.⁽¹⁹⁾

Patoloji

Parkinson hastalığının en önemli patolojik özelliği, Substantia Nigra pars kompakta içindeki dopaminerjik nöronların kaybıdır.⁽²⁰⁾ Lewy cisimciklerinin görülmesi ve reaktif mikrogliozisin varlığı hastalık progresyonuna katkıda bulunabilecek özelliklerdir.⁽²¹⁾ Alfa sinnüklein içeren inklüzyon cisimcikleri patolojik olarak kabul edilir ve beyin yaşlanması ile açıklanamaz.⁽²²⁾ Patolojisinde, nöronal kayba neden olabilecek teoriler arasında mitokondriyal disfonksiyon, inflamasyon, protein kullanım anormallikleri ve oksidatif stres bulunmaktadır.⁽²¹⁾

Tanı

Parkinsonizm (bradikinezinin varlığına ek olarak rijidite ve/veya tremor) saptandığında, Parkinson hastalığı kesin tanısı için; kesin dışlama kriterlerinin olmaması, en az iki destekleyici kriterin varlığı ve kırmızı bayrakların olmaması gerekir⁽⁴⁾ (Tablo-1). Yaşamları boyunca PH tanısı konan hastaların yaklaşık beşte birinin otopside alternatif bir tanıya sahip olduğu gösterilmiştir.⁽²³⁾ Bununla birlikte hastalığın erken evrelerinde veya daha yaşlı hastalarda tanı koymak zorlayıcı olabilir. En yaygın taklitçiler arasında nörodejeneratif hastalıklar, Parkinson artı sendromları bulunur. Bu sendromların genel özelliklerini ise şöyle sıralayabiliriz; PH ile bazı ortak özellikleri olmasına karşın PH ile genellikle görülmeyen klinik belirtilere sahip olma (kırmızı bayraklar), PH ile kıyaslandığında daha hızlı progresyon, genellikle on yıl içinde ölüm.

Görüntüleme ve Laboratuvar

Parkinson hastalığı tanısı, klinik verilere dayalı olsa da ayırıcı tanıda görüntüleme yöntemleri yardımcı olabilir. Magnetik rezonans görüntüleme (MRG) etyolojide görülebilecek iskemik, inflamatuar, infeksiyöz ve neoplastik nedenlerin dışlanmasında faydalıdır.  Bilgisayarlı tomografi (BT) ve MRG gibi görüntüleme yöntemleri Parkinson tanısı için ek bilgi sağlamaz Parkinsonizmde kullanılan moleküler görüntüleme çalışmaları, dopaminerjik değişikliklere, serebral kan akışı ve serebral metabolizmaya dayalı yöntemlerdir. 

Pozitron emisyon tomografi (PET) ve tek foton emisyonlu bilgisayar tomografi (SPECT) presinaptik sinir uçlarında dopamin taşıyıcılarını (DAT) görüntüleme imkanı ile nigrostriatal yolakta nörodejenerasyonu tespit eder. DAT SPECT erken dönemde nörodejenerasyonu saptayarak nörodejeneratif Parkinsonizmi diğer Parkinsonizm türlerinden ayırmak için kullanılabilir fakat PH, multisistem atrofi (MSA), progresif supranükleer palsi (PSP) ve kortikobazal dejenerasyon (KBD) ayrımı için kullanılamaz. Diğer bir yöntem olarak florodeoksiglukoz-PET (FDG-PET), Parkinson semptomları ile başvuran hastalarda PH, MSA, PSP ve KBD tanıları arasında ayırıcı tanıda yardımcı olabilir.⁽²⁴⁾

Parkinson hastalığı laboratuar verileri tanı için gerekli olmasa da hastalık prognozu ve erken tanıda kullanılmak amacıyla beyin omurilik sıvısı (BOS) ve kan örneklerinden çalışılmaktadır. Parkinson vakalarında, BOS toplam alfa sinnüklein seviyesi, sağlıklı kontrollere kıyasla daha düşüktür, fakat kan ile kontaminasyon riski olduğundan tek başına yararlı bir parametre değildir. BOS lizozomal enzim aktivitesinde azalma diğer biyobelirteçlerle birlikte tanısal doğruluğu artırabilir. BOS ve kan nöroflament hafif zinciri, PH ile atipik Parkinsonizmlerden PSP, MSA, KBD vakalarını ayırt etmede faydalı biyobelirteçlerdir. PH olgularındaki patojenik mekanizmaları yansıtan çoklu biyobelirteçlerin kombinasyonu erken tanı sağlayabilir.⁽²⁵⁾

Tedavi

Parkinson hastalığında tedavi başlama kararı, hasta ile iş birliği içerisinde değerlendirilmelidir ve tedavi stratejisi her hasta için bireysel düzenlenir. Tedavisi semptomatiktir ve henüz hastalık modifiye edici tedavisi yoktur. Tedavi yaklaşımları arasında nonfarmakolojik, farmakolojik, cihaz destekli tedaviler mevcuttur, hastalığın evresi, bireysel ihtiyaçlar ve uygunluğa göre seçimler yapılır (Şekil-1). Nonfarmakolojik yaklaşım olarak rehabilitasyon tedavileri, başlangıç dahil hastalığın tüm evrelerinde tedaviye eklenmelidir. Rehabilitasyon tedavileri, denge ve yürüyüşün hem korunmasını sağlar hem de  iyileştirilmesine yardımcı olabilir, hipofoni ve disfajiyi iyileştirmek için de yararlıdır.^(26,27)

LEAP çalışmasında Levodopa tedavisine erken başlama veya 9 aylık plasebo sonrası başlama karşılaştırılmış, sonuç olarak levodopa erken başlanan grupta motor bulguların daha az görüldüğü ve yaşam kalitesinin daha iyi olduğu gösterilmiştir. Hayat kalitesini bozan motor semptom varlığında levodopa tedavisinin başlatılmasını ertelememek gerekir.^(28,29) 

Gözlemsel gerçek yaşam verilerini değerlendiren bir diğer çalışmada ise başlangıç tedavisinde levodopa, dopamin reseptör agonisti ve monoamin oksidaz tip B (MAO-B) inhibitörlerinin faydalı olduğu, motor bulgular için levodopanın daha etkili olduğu fakat dapamin agonistlerine göre daha fazla diskineziye neden olduğu gösterilmiştir.⁽³⁰⁾

Levodopanın santral sinir sisteminde yararlanımını artırmak, periferik metabolizma ve yan etkilerini azaltmak amacıyla karbidopa/benserazid ile birlikte kullanılır. Bunun dışında periferik metabolizmada rol oynayan entakapone/tolkapone gibi katekol-o-metil transferaz (KOMT) inhibitörü ilaçlar da levodopa biyoyararlanımını artırarak motor dalgalanmalarda etkilidir. 

Sinaptik aralıkta dopamin metabolizmasında rol oynayan monoamin oksidaz tip B (MAO-B) enzimini rasajilin ve selejilin geri dönüşümsüz olarak, safinamid ise geri dönüşümlü olarak inhibe eder. Bu ilaçlar levodopa etki süresini uzatarak motor dalgalanmaları olan hastalarda etkilidir ve levodopa yan etkilerini (bulantı, halüsinasyon, diskinezi) artırabilir. Diskinezi ise doz kısıtlayıcı bulgudur ve bu nedenle başka tedaviler, cerrahi tedavi seçenekleri düşünülebilir.

Dopamin agonistleri (pramipeksol, ropinirol, rotigotin) santral sinir sisteminde dopaminerjik reseptörleri uyararak PH semptomlarını azaltır. Levodopa ile kıyaslandığında daha az potenttirler, yarı ömürleri daha uzundur. Halüsinasyon, hipotansiyon, somnolans, dürtü kontrol bozukluğu yan etkileri açısından dikkatli olmak gerekir. Subkutan olarak kullanılan dopamin agonisti olan apomorfin ise levodopa kullanımına bağlı ortaya çıkan motor dalgalanmalar ve diskinezilerde etkilidir. Antikolinerjikler, daha genç hastalar için motor bulgulardan özellikle tremora etkili olduğundan kullanılabilirler. Nöropsikiyatrik yan etkileri nedeniyle öncelikle genç hastalarda tercih edilmeli ve özellikle yaşlılarda dikkatli kullanılmalıdır.^(10,27) 

Optimal oral tedaviye rağmen motor fluktuasyonların devam etmesi, levodopaya bağlı diskinezi gelişmesi, hastanın hayat kalitesinde düşme olması durumunda sürekli dopaminerjik stimulasyon sağlamak için cihaz destekli tedavileri düşünmek gerekir. Bu yöntemler bazal ganglionları hedef alan beyin cerrahisi uygulaması olan derin beyin stimulasyonu (DBS), levodopa-karbidopa intestinal jel infüzyonu ve sürekli subkutan apomorfin infüzyonu tedavileridir. Cihaz destekli tedaviler aksiyal motor semptomlara etkisizdir fakat nonmotor bulgularda faydalı olabilirler. DBS bilişsel fonksiyonları normal olan hastalarda uygulanabilirken, levodopa-karbidopa intestinal jel infüzyonu kognitif bozukluk ve daha az diskinezi olan olgularda tercih edilebilir. DBS hastaların gün içerisinde diskinezisiz ‘on’ dönemlerini artırır.⁽³¹⁾ 

Levodopa-karbidopa intestinal jel infüzyonu uygulanan hastalarda uzun dönem etkileri araştıran bir çalışmada ‘off’ zamanında azalma ve diskinezisiz ‘on’ zamanında artış olduğu gösterilmiştir.⁽³²⁾ DBS ve levodopa-karbidopa intestinal jel infüzyonu en iyi medikal tedaviye göre daha etkili olsa da yüksek maliyetli tedavilerdir.⁽³³⁾ Apomorfin infüzyonu tedavisi ise ‘off’ dönemlerini azaltmada etkilidir.⁽³⁴⁾

Parkinsonizm

Parkinsonizm ifadesi, bradikinezi, tremor, rijidite ve postural insitabilite gibi motor semptomların oluşturduğu sendroma verilen genel bir isimdir. Dolayısı ile Parkinsonizm vakalarının % 80’ini gerçek Parkinson h astaları oluştururken, geri kalanları, Parkinson hastalığı ile kolayca karıştırılabilecek benzer semptomlara yol açan başka nedenler oluşturur. Bunlar; normal basınçlı hidrosefali, Parkinson plus sendromları olarak da bilinen nörodejeneratif hastalıklar, spesifik beyin lezyonları, kafa travmaları, ilaç yan etkileri, metabolik nedenler ve toksinlerdir. Yukarda bahsedildiği gibi Parkinsonism etiyolojisindeki en büyük grup, asimetrik başlangıçlı olan ve tipik olarak levodopa tedavisine olumlu yanıt veren Parkinson hastalığıdır. Diğer nedenlere bağlı gelişen Parkinsonizm tablosunda levodopa tedavisine yanıt alınamaz.

A. Normal Basınçlı Hidrosefali

Normal basınçlı hidrosefalinin klasik triadı, dengesizlik, unutkanlık ve idrar inkontinansıdır. Ancak bazı vakalarda Parkinsonizm tablosu da eklenmektedir.

B. Nörodejeneratif Hastalıklar:

Multisistem Atrofi (MSA)

Multisistem atrofi (MSA) nadir görülen, sporadik, progresif nörodejenatif bir hastalıktır. Ekstrapiramidal sistem, serebellum ve otonomik sinir sistemi etkilenir. MSA alt tipleri ise klinik olarak baskın semptomlara göre; ekstrapiramidal semptomların baskın olduğu MSA-P (MSA-Parkinsonizm) ve serebellar bulguların baskın olduğu MSA-C (MSA-Serebellar) olarak sınıflandırılır.⁽³⁵⁾ Ekstrapiramidal semptomların baskın olduğu MSA-P, striatonigral dejenerasyon, klinik olarak rijidite, bradikinezi, erken dönemde postural instabilite ve yürüme bozukluğu, düşmeye eğilim, levodopaya kötü yanıt bulguları ile karakterizedir. 

Serebellar bulguların baskın olduğu MSA-C, olivoponto serebellar atrofi, kliniğinde ise ataksik yürüyüş, ekstremitelerde ataksi, patlayıcı tarzda konuşma, bakışla uyarılan nistagmus ve hipometrik sakkadlar gibi serebellar okulomotor bozukluklar görülebilir.⁽³⁶⁾ Karakteristik nöropatoloji bulgusu oligodendrositlerde yanlış katlanmış alfa-sinüklein inklüzyonlarıdır.⁽³⁷⁾ Kranial MRG bulguları tanıda yardımcı olabilir. Pontoserebelar liflerin atrofisi sonucunda ponsta ‘haç şeklinde çörek-hot cross bun’ belirtisi, putamen atrofisine bağlı dorsolateralinde ‘putaminal yarık-putaminal slit’ şeklinde adlandırılan görüntü oluşur fakat bu görüntüler MSA’da görülebilmesine rağmen patognomonik değildir.⁽³⁸⁾ 

Progresif Supranükleer Palsi (PSP)

Progresif supranükleer palsi (PSP) progresif nörodejeneratif bir hastalıktır. PH alfa sinükleinopati iken PSP beyinde patolojik tau bikimi ile karakterizedir.⁽³⁹⁾ PSP’de karakteristik klinik bulgular supranükleer bakış felci, bradikinezi, rijidite, yürüyüş bozukluğu, postural instabilite, subkortikal demanstır. 

Klasik PSP fenotipi olan Richardson sendromu genellikle hastalığın ilk yılında ortaya çıkan düşmeler ve supranükleer bakış felci ile birlikte, levodopa’ya yanıtsız, aksiyal rijiditenin eşlik ettiği simetrik bir Parkinsonizm ile karakterizedir. PSP-Parkinsonizm (PSP-P) alt tipi ise geç başlangıçlı düşmeler, levodopaya kısmi yanıtlı istirahat tremorunun olduğu asimetrik Parkinsonizm ile karakterizedir. Bu nedenle hastalığın ilk yıllarında yanlışlıkla PH tanısı alabilir.⁽⁴⁰⁾ 

PSP-pür akinezi varyantı ise yürümede donma, festinasyon, mikrografi, hipofoni, konuşma bozukluğu bulguları ile karakterizedir.⁽³⁹⁾ PSP-kortikobazal sendromu varyantındaki bulgular levodopaya yanıtsız asimetrik parkinsonizm, apraksi, distoni, miyoklonus ve kortikal duyu kaybıdır. PSP-frontotemporal demansın davranışsal varyantı (bvFTD), PSP-primer lateral skleoz, PSP-serebellar ataksi, PSP-progresif tutuk afazi veya konuşma apraksisi gibi alt tipler de mevcuttur.^(39,41) Tanıya yardımcı olarak kranial MRG kullanılabilir. Orta-üst beyin sapı atrofisi nedeniyle sagital kesitte ‘sinek kuşu-hummingbird’ bulgusu görülebilir.⁽⁴²⁾

Kortikobazal Dejenerasyon 

Kortiko bazal dejenerasyon nadir görülen, progresif nörodejeneratif bir hastalıktır. Atipik Parkinsonizm tablolarından biri olan kortikobazal dejenerasyon PH ile benzer şekilde asimetrik başlangıçlıdır. PSP ile benzer şekilde beyinde patolojik tau bikiminin olduğu tau patilerdendir.⁽⁴³⁾ Kortikobazal dejenerasyon, levodopa’ya kötü yanıtlı akinetik-rijit parkinsonizm, akinezi, distoni,  miyoklonus gibi asimetrik motor bulgular ve apraksi, agnozi, kortikal duyu kaybı, yabancı uzuv fenomeni gibi non-motor bulguların varlığı ile karakterizedir.⁽⁴⁴⁾ Nöro görüntüleme bulgularında ise kranial MRG’de asimetrik fronto paryetal atrofi, SPECT incelemesinde ise fronto paryetal bölgede asimetrik hipometabolizma bulunur.⁽⁴⁵⁾

C. Vasküler Parkinsonizm

Önceden aterosklerotik Parkinsonizm olarak da isimlendirilen bu tabloda çoğunlukla altta yatan vasküler bozukluklar bulunmaktadır. Hipertansiyona bağlı gelişen subkortikal iskemik değişiklikler, beyaz cevher hasarı, bazal gangliada multipl küçük damar hastalığına yol açmaktadır. Yaygın iki taraflı beyaz cevher hasarı talamokortikal yollarda hasara yol açarak motor koordinasyon üzerinde olumsuz etkiye yol açmaktadır. Görüntüleme yöntemleri ile özellikle bazal ganglia bölgesindeki iskemik hasarın yaygınlığı kolayca ayırt edilebilmektedir. 

D. İlaçlara ve toksinlere bağlı Parkinsonizm

İlaçlara bağlı gelişen Parkinsonizm prevalansı % 2.7’dir.⁽⁴⁶⁾ Dopamin reseptör blokörleri kullanımı ile özellikle de D2 reseptör blokajı üzerinden ekstrapiramidal sistem üzerinde, ilaçlara bağlı gelişen istenmeyen etkiler, sekonder Parkinsonizm tablosunu oluşturabilir. Çoğunlukla klasik nöroleptiklerin (haloperidol, klorpromazin, tioridazin) önemli bir yan etkisidir.  Yeni çıkan atipik nöroleptiklerde (risperidon, ziprasidon, olanzapin) bu yan etki daha az görülmektedir. Bu yan etkinin en az görüldüğü atipik nöroleptikler ise ketiapin ve klozapindir. Antiemetik ajanlar da enterik D2 reseptör blokajına neden olarak esktrapiramidal bulgulara yani sekonder Parkinsonizme neden olabilirler. Bu ilaçlar metaklopramid, domperidon, levosulpirid ve proklorperazindir. Endüstriel toksinler ve ağır metallere maruz kalınması da sekonder parkinsonizme yol açabilir.

E. Beyin Tümörleri

Bir çok beyin tümörü (meningioma, astrositoma ve metastazlar) Parkinsonizm tablosu gelişimine neden olabilirler. Özellikle bazal ganglia ve supratentoryal yerleşimli tümörler, sifenoid kanat meningiomaları Parkinsonizme neden olabilirler.

1. Hirtz D, Thurman DJ, Gwinn-Hardy K, Mohamed M, Chaudhuri AR, Zalutsky R. How common are the “common” neurologic disorders? Neurology 2007;68(5):326-37. doi:10.1212/01.wnl.0000252807.38124.a3
2. Obeso JA, Stamelou M, Goetz CG, et al. Past, present, and future of Parkinson’s disease: A special essay on the 200th Anniversary of the Shaking Palsy. Mov Disord 2017;32(9):1264-310. doi:10.1002/mds.27115
3. Jankovic J. Parkinson’s disease: Clinical features and diagnosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008;79(4):368-76. doi:10.1136/jnnp.2007.131045
4. Postuma RB, Berg D, Stern M, et al. MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson’s disease. Mov Disord 2015;30(12):1591-601. doi:10.1002/mds.26424
5. Dextera DT, Jenner P. Parkinson disease: From pathology to molecular disease mechanisms. Free Radic Biol Med 2013;62:132-44. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2013.01.018
6. Ray Dorsey E, Elbaz A, et al. Global, regional, and national burden of Parkinson’s disease, 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Neurol 2018;17(11):939-53. doi:10.1016/S1474-4422(18)30295-3
7. Dorsey ER, Bloem BR. The Parkinson pandemic – A call to action. JAMA Neurol 2018;75(1):9-10. doi:10.1001/jamaneurol.2017.3299
8. Jankovic J, Tan EK. Parkinson’s disease: Etiopathogenesis and treatment. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2020;91(8):795-808. doi:10.1136/jnnp-2019-322338
9. Kouli A, Torsney KM, Kuan WL. Parkinson’s Disease: Etiology, Neuropathology, and Pathogenesis.   https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK536722/   adresinden 22.05.2022 tarihinde erişilmiştir. doi:10.15586/codonpublications.parkinsonsdisease.2018.ch1
10. Poewe W, Seppi K, Tanner CM, et al. Parkinson disease. Nat Rev Dis Prim 2017;3:1-21. doi:10.1038/nrdp.2017.13
11. Haehner A, Boesveldt S, Berendse HW, et al. Prevalence of smell loss in Parkinson’s disease – A multicenter study. Park Relat Disord 2009;15(7):490-4. doi:10.1016/j.parkreldis.2008.12.005
12. Larsen JP, Tandberg E. Sleep disorders in patients with Parkinson’s disease: Epidemiology and management. CNS Drugs 2001;15(4):267-75. doi:10.2165/00023210-200115040-00002
13. Knie B, Mitra MT, Logishetty K, Chaudhuri KR. Excessive daytime sleepiness in patients with parkinsons disease. CNS Drugs 2011;25(3):203-12. doi:10.2165/11539720-000000000-00000
14. Monderer R, Thorpy M. Sleep disorders and daytime sleepiness in Parkinson’s disease. Curr Neurol Neurosci Rep 2009;9(2):173-80. doi:10.1007/s11910-009-0026-5
15. Reijnders JSAM, Ehrt U, Weber WEJ, Aarsland D, Leentjens AFG. A systematic review of prevalence studies of depression in Parkinson’s disease. Mov Disord 2008;23(2):183-9. doi:10.1002/mds.21803
16. Schrag A, Jahanshahi M, Quinn NP. What contributes to depression in Parkinson’s disease? Psychol Med 2001;31(1):65-73. doi:10.1017/S0033291799003141
17. Brown RG, Landau S, Hindle J V, et al. Depression and anxiety related subtypes in Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011;82(7):803-9. doi:10.1136/jnnp.2010.213652
18. Pfeiffer RF. Gastrointestinal Dysfunction in Parkinson’s Disease. Curr Treat Options Neurol 2018;20(12):54. doi:10.1007/s11940-018-0539-9
19. Jost WH, Augustis S. Severity of orthostatic hypotension in the course of Parkinson’s disease: No correlation with the duration of the disease. Park Relat Disord 2015;21(3):314-6. doi:10.1016/j.parkreldis.2014.12.016
20. Dickson DW, Braak H, Duda JE, et al. Neuropathological assessment of Parkinson’s disease: refining the diagnostic criteria. Lancet Neurol 2009;8(12):1150-7. doi:10.1016/S1474-4422(09)70238-8
21. Schapira AH, Jenner P. Etiology and pathogenesis of Parkinson’s disease. Mov Disord 2011;26(6):1049-55. doi:10.1002/mds.23732
22. Braak H, Del Tredici K, Rüb U, De Vos RAI, Jansen Steur ENH, Braak E. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease. Neurobiol Aging 2003;24(2):197-211. doi:10.1016/S0197-4580(02)00065-9
23. Rizzo G, Copetti M, Arcuti S, Martino D, Fontana A, Logroscino G. Accuracy of clinical diagnosis of Parkinson disease: A systematic review and meta-analysis. Neurology 2016;86(6):566-76. doi:10.1212/WNL.0000000000002350
24. Brajkovic L, Kostic V, Sobic-Saranovic D, et al. The utility of FDG-PET in the differential diagnosis of Parkinsonism. Neurol Res 2017;39(8):675-84. doi:10.1080/01616412.2017.1312211
25. Parnetti L, Gaetani L, Eusebi P, et al.CSF and blood biomarkers for Parkinson’s disease. Lancet Neurol 2019;18(6):573-86. doi:10.1016/S1474-4422(19)30024-9
26. Mak MK, Wong-Yu IS, Shen X, Chung CL.Long-term effects of exercise and physical therapy in people with Parkinson disease. Nat Rev Neurol 2017;13(11):689-703. doi:10.1038/NRNEUROL.2017.128
27. Fox SH, Katzenschlager R, Lim SY, et al. International Parkinson and movement disorder society evidence-based medicine review: Update on treatments for the motor symptoms of Parkinson’s disease. Mov Disord 2018;33(8):1248-66. doi:10.1002/mds.27372
28. Verschuur CVM, Suwijn SR, Boel JA, et al. Randomized Delayed-Start Trial of Levodopa in Parkinson’s Disease. N Engl J Med 2019;380(4):315-24. doi:10.1056/nejmoa1809983
29. de Bie RMA, Clarke CE, Espay AJ, Fox SH, Lang AE. Initiation of pharmacological therapy in Parkinson’s disease: when, why, and how. Lancet Neurol 2020;19(5):452-61. doi:10.1016/S1474-4422(20)30036-3
30. Gray R, Ives N, Rick C, et al. Long-term effectiveness of dopamine agonists and monoamine oxidase B inhibitors compared with levodopa as initial treatment for Parkinson’s disease (PD MED): A large, open-label, pragmatic randomised trial. Lancet 2014;384(9949):1196-205. doi:10.1016/S0140-6736(14)60683-8
31. Mitchell KT, Ostrem JL. Surgical Treatment of Parkinson Disease. Neurol Clin 2020;38(2):293-307. doi:10.1016/J.NCL.2020.01.001
32. Fernandez HH, Boyd JT, Fung VSC, et al. Long-term safety and efficacy of levodopa-carbidopa intestinal gel in advanced Parkinson’s disease. Mov Disord 2018;33(6):928-36. doi:10.1002/MDS.27338
33. Marsili L, Bologna M, Miyasaki JM, Colosimo C. Parkinson’s disease advanced therapies – A systematic review: More unanswered questions than guidance. Parkinsonism RelatDisord 2021;83:132-9. doi:10.1016/j.parkreldis.2020.10.042
34. Katzenschlager R, Poewe W, Rascol O, et al. Apomorphine subcutaneous infusion in patients with Parkinson’s disease with persistent motor fluctuations (TOLEDO): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2018;17(9):749-59. doi:10.1016/S1474-4422(18)30239-4
35. Gilman S, Wenning GK, Low PA, et al. Second consensus statement on the diagnosis of multiplesystem atrophy. Neurology 2008;71(9):670-6. doi:10.1212/01.WNL.0000324625.00404.15
36. Krismer F, Wenning GK. Multiple system atrophy: insights into a rare and debilitating movement disorder. Nat Rev Neurol 2017;13(4):232-43. doi:10.1038/NRNEUROL.2017.26
37. Trojanowski JQ, Revesz T, Neuropathology Working Group on MSA. Proposed neuropathological criteria for the post mortem diagnosis of multiple system atrophy. Neuropathol Appl Neurobiol 2007;33(6):615-20. doi:10.1111/J.1365-2990.2007.00907.X
38. Palma JA, Norcliffe-Kaufmann L, Kaufmann H. Diagnosis of multiple systematrophy. AutonNeurosci 2018;211:15-25. doi:10.1016/j.autneu.2017.10.007
39. Dickson DW, Ahmed Z, Algom AA, Tsuboi Y, Josephs KA. Neuropathology of variants of progressive supranuclear palsy. Curr Opin Neurol 2010;23(4):394-400. doi:10.1097/WCO.0B013E32833BE924
40. Williams DR, Lees AJ. Progressive supranuclear palsy: clinicopathological concepts and diagnostic challenges. Lancet Neurol 2009;8(3):270-279. doi:10.1016/S1474-4422(09)70042-0
41. Höglinger GU, Respondek G, Stamelou M, et al. Clinical diagnosis of progressive supranuclear palsy: The movement disorder society criteria. Mov Disord 2017;32(6):853-64. doi:10.1002/MDS.26987
42. Sakurai K, Tokumaru AM, Shimoji K, et al. Beyond the midbrain atrophy: wide spectrum of structural MRI finding in cases of pathologically proven progressive supranuclear palsy. Neuroradiology 2017;59(5):431-43. doi:10.1007/S00234-017-1812-4
43. Kouri N, Whitwell JL, Josephs KA, Rademakers R, Dickson DW. Corticobasal degeneration: a pathologically distinct 4R tauopathy. Nat Rev Neurol 2011;7(5):263-72. doi:10.1038/nrneurol.2011.43
44. Armstrong MJ, Litvan I, Lang AE, et al. Criteria for the diagnosis of corticobasal degeneration. Neurology 2013;80(5):496. doi:10.1212/WNL.0B013E31827F0FD1
45. Koyama M, Yagishita A, Nakata Y, Hayashi M, Bandoh M, Mizutani T. Imaging of corticobasal degeneration syndrome. Neuroradiology 2007;49(11):905-12. doi:10.1007/S00234-007-0265-6
46. Shin HW, Chung SJ. Drug-induced parkinsonism. J Clin Neurol 2012;8(1):15-21. doi:10.3988/JCN.2012.8.1.15.