Genel Bilgi

Karaciğer ilaç metabolizmasında önemli role sahiptir ve bu nedenle toksik etkilere maruz kalabilmektedir.¹ İlaçlara bağlı gelişen karaciğer hasarı (İBKH) hepatotoksisitenin en sık nedenlerinden biridir.^1,2 İBKH için genetik, yaş, cinsiyet, ilacın kimyasal içeriği ve kronik alkol kullanımı önemli risk faktörleridir.² İBKH sıklıkla akut hepatite benzer klinik tablo ile seyreder ve tanısı genellikle diğer olası nedenlerin ekarte edilmesi ile konulur.^1,3 Tedavinin esası etken maddenin uzaklaştırılmasıdır.⁴ Çoklu ve uzun süreli ilaç kullanımının sıklıkla gözlemlendiği kronik hastalıkların yönetimi birinci basamak hekimliğinin temel uğraş alanlarından biri olduğundan, ilaçların istenmeyen etkileri de aile hekimlerini ilgilendirmektedir. Bu olgu sunumunda polikliniğimize sarılık ve kaşıntı şikayetleri ile başvuran ve antiepileptik ilaç kullanımına bağlı İBKH gelişen bir vaka sunulmaktadır.

Olgu

Bilinen epilepsi hastalığı ile 12 yıldır dış merkezden takipli olan 32 yaşında kadın hasta bir haftadır devam eden kaşıntı, ciltte ve gözlerde sarılık şikayetiyle aile hekimliği polikliniğine başvurmuştur. Anamnezinde daha önce benzer şikayetlerinin olmadığı, son altı ayda girişimsel bir işlem geçirmediği, epilepsi dışında kronik bir rahatsızlığının bulunmadığı öğrenilmiştir. İlaç kullanımı sorgulandığında epilepsi tanısıyla 10 yıldır lamotrijin 200 mg tablet 2×1/gün, 8 aydır zonisamit 100 mg 2×2/gün kullandığı saptanmıştır. Herhangi toksik bir maddeye maruziyet öyküsü bulunmayan hastanın fizik muayenesinde genel durumu iyi, bilinci açık, aktif, koopere olup hastanın cilt rengi ve skleraları ikterik olarak tespit edilmiştir. Hastanın yapılan sistem muayenelerinde patolojik bulgu saptanmamıştır. Yapılan laboratuvar tetkilerinden tam kan sayımı, tiroid fonksiyon testleri, böbrek fonksiyon testlerinde patolojik bulgu gözlenmeyen hastanın tanı sırasında ve takibi boyunca yapılan karaciğer fonksiyon testleri Tablo 1’de özetlenmiştir.

Ayrıca hastanın viral hepatit belirteçlerinden anti-HBs:0.0 IU/mL (N), HbsAg:0.21 COI (N), anti HCV:0.06 COI (N), anti HIV:0.19 COI (N) olarak tespit edilmiştir. Tam idrar tetkikinde bilirubin (++) gözlenen hastada APTT: 21,6 sn (normal:24,8-35 sn) ve INR: 0,92 (normal:0,8-1,2) saptanmıştır. Ardından otoimmun hepatit belirteçleri istenen hastada batın USG’de grade 1 hepatosteatoz tespit edilmiştir. Yapılan değerlendirmelerin ardından İBKH düşünülen hastanın lamotrijin ve zonisamit tedavileri kesilerek, nöroloji konsültasyonu sonrası günde 2 kez, 500 mg levetirasetam tedavisi başlanmış ve hastanın ayaktan yakın takibi önerilmiştir. İki hafta sonraki takibinde şikayetlerinde belirgin derecede azalma saptanan hastanın birinci aydaki takibinde şikayetlerinde tamamen gerileme olduğu gözlemlenmiştir.

Tartışma

Karaciğer üzerine toksik etkileri bilinen 1100’den fazla madde mevcut olup yaklaşık 600’den fazla ilaç karaciğer hasarı ile ilişkilendirilmektedir.^1,2 İlaca bağlı hepatotoksisite bireyin duyarlılık düzeyi ve ilacın toksisite düzeyindeki değişkenlik nedeniyle farklılıklar gösterebilir.^2,3 Gelişmiş ülkelerde ilaca bağlı zehirlenmelerin en sık nedeni parasetamol iken, ülkemizdeki en sık neden antitüberküloz ilaçlardır.³ Akut veya kronik olarak ortaya çıkabilen İBKH’nın %90’ını akut hepatosellüler hasar oluşturmaktadır.³ Akut hepatosellüler hasar sitotoksik, kolestatik veya mikst tip olarak ortaya çıkabilir.³ Hastaların küçük bir bölümünde de kronik hepatit, steatozis ve siroz şeklinde kronik hasar gelişebilir.³ İlaca bağlı kolestaza neden olan birçok ilaç bildirilmekle birlikte, potansiyel olarak en yüksek risk eritromisin ve siklosporinde görülür.⁴ Aminotransferaz ve alkalen fosfataz yüksekliğine neden olan ilaçlar Tablo 2’de özetlenmiştir.⁵

Klinik tablo nonspesifik karaciğer enzim değişikliğinden, akut hepatit, uzamış kolestaz, kronik hepatit, siroz ve tümör gelişiminden, fulminan hepatik yetmezliğe kadar değişen çeşitlilik gösterebilir.³ İBKH genellikle klinik olarak şiddetli seyretmez ve viral hepatite benzer şekilde sarılık, kaşıntı, iştahsızlık, bulantı ve kusma, sağ üst kadranda karın ağrısı, gaita renginde açılma ve idrar renginde koyulaşma görülebilir.¹ Tanıda anamnez çok büyük bir öneme sahiptir.³ İlaca bağlı kolestaz kanaliküler ve hepatokanaliküler olmak üzere iki tip olarak görülmektedir.⁴ Kanaliküler tip; ilaç alımından sonra erken başlangıçlı, kaşıntı ile seyreden, genellikle ağrı, ateş ve anoreksinin bulunmadığı tip iken, hepatokanaliküler tip; ilaç alımı ile ilk beş hafta içerisinde görülen, ağrı, ateş ve anoreksi ile seyreden, vakaların bir kısmında kaşıntı bulunan tiptir.⁴

İlaca bağlı hepatit tanısı genellikle viral hepatit, safra yolu tıkanıklığı, hepatik iskemi, otoimmün hepatit gibi tanıların ekarte edilmesi ile konulur.^1,2 Ayrıca tanıda kullanılan kronolojik kriterlere göre, ilaç kullanımı ile karaciğer hasarı gelişimi arasında 1 hafta-3 ay süre olmalı, ilaç bırakıldıktan sonra hastanın klinik bulgularında ve laboratuvar tetkiklerinde gerileme ve ilacın tekrar kullanımında relaps gözlenmelidir.² Tüm hastaların son üç ayı kapsayan ilaç kullanımı, son zamanlardaki gıda veya kimyasal madde maruziyetleri ve seyahat öyküleri sorgulanmalıdır.³ Hepatotoksisite tanısında altın standart kabul edilen bir yöntem bulunmamakla beraber; biyokimyasal tetkiklerden serum alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST), alkalen fosfataz (ALP), gamaglutamil transpeptidaz (GGT), bilirubin düzeyleri kullanılmaktadır.³ ALP düzeyindeki artış kolestaz belirtisi olarak kabul edilmektedir.³ Toksik hasarın değerlendirilmesi amacıyla ALT ve ALP düzeyleri ve bunların oranları kullanılmaktadır.³ Buna göre hepatosellüler hasarda ALT/ALP oranı >5, kolestatik hasarda ALT/ALP oranı ≤2, miks tip hasarda ALT/ALP oranı 2-5 arasındadır.^3,6 Ayrıca karaciğer hasarında sarılık, PT uzaması, otoimmun markerların varlığı ve hipersensensitivite reaksiyonu meydana gelebilir.⁶

Bununla beraber ilaca bağlı toksik hepatit tanısında CIOMS/RUCAM (Councils for International Organizations of Medical Sciences/ Roussel Uclaf Causality Assessment Method) ölçeği, Naranjo Ölçeği ve DILIN (Drug-Induced Liver Injury Network) gibi yöntemler kullanılmakla birlikte, bu yöntemlerin günlük pratikte kullanımları oldukça güçtür.³ İlaca bağlı hepatoksisite ve kolestazın temel tedavisi etken maddenin ortadan kaldırılmasıdır.⁴ Bazı durumlarda emilimin azaltılması amacıyla ek tedaviler kullanılabilir.⁴ Genellikle ilacın kesilmesinin ardından klinik ve laboratuar bulgular kısa sürede normale dönmektedir.¹ Karaciğer hasarına neden olabilecek ilaç kullanan bireylerde özellikle ALT olmak üzere karaciğer fonksiyon testlerinin periyodik takibi önerilmektedir.¹

Sonuç

Olgumuzda karaciğer testlerinde bozulmaya yol açacak alkol, kan transfüzyonu, yakın zamanda diş çekimi, ameliyat, sarılığı olan hasta ile temas öyküsü, epilepsi tanısı ile lamotrijin ve zonisamit kullanımının tablodan sorumlu olabileceğini düşündük. Hepatite ve karaciğer fonksiyon testlerinde bozulmaya yol açabilecek olan viral etkenler, safra taşı, endokrin (hipotiroidi veya hipertiroidi) nedenler yapılan viral seroloji, ultrasonografi, TSH değerleri ile dışlandı. Karaciğer hasarını açıklayacak klinik ve laboratuvar bulgu saptanamaması ve lamotrijin ve zonisamit kesilmesi ile kısa sürede klinik tablonun ve laboratuvar bulgularının düzelmesi nedeni ile lamotrijin ve zonisamit kullanımına bağlı toksik hepatit tablosu olarak değerlendirilmiştir.

1. Davern TJ. Drug-Induced Liver Disease. Clin Liver Dis 2012;16:231–45.
2. Arıca S. Toksik Hepatit. Pamukkale Tıp Dergisi 2008;1(2):113-9.
3. Tucer D. Gıda Zehirlenmeleri ve Toksik Hepatit. Güncel Gastroenteroloji 2015;19(3):188-96.
4. Şahan C, Atmaca MH. İlaca Bağlı Kolestaz. OMÜ Tıp Dergisi 2001;18(3):310-6.
5. Ersoy O. Karaciğer Enzim Yüksekliğinin Değerlendirilmesi. Ankara Med J 2012;12:3:129-35.
6. Bjornsson ES, Jonasson JG. Drug-Induced Cholestasis. Clin Liver Dis 2013;17:191–209.