Giriş

Hipotiroidi, doku düzeyinde tiroid hormonu yetersizliği veya nadiren etkisizliği sonucu ortaya çıkan, metabolik yavaşlama ile giden bir hastalıktır. Amerika’da yapılmış olan ‘’NHANES III’’ çalışmasına göre; 12 yaş üzerinde hipotirodi prevelansı aşikar hipotiroidi için %0,3, subklinik hipotiroidi de %4,3’tür. Hipotiroidi insidansı yıllık; kadınlarda %0,35, erkeklerde %0,06 olarak verilmektedir.^(1-2) Urgancıoğlu ve ark. hipotiroidi prevelansı ile ilgili yaptığı çalışmada 1980 yılında başlayan ve sekiz yıl süren çalışmanın sonucuna göre guatr prevalansı %30,5 olarak bulunmuş ve Türkiye’nin her bölgesinde bu sorunun endemik olduğu belirlenmiştir.⁽³⁾

İlaç, üretiminden başlayıp kullanılıp atığının imhasına kadar geçen sürecin her aşamasında “doğru” yönetilmesi gereken bir üründür. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ), 1985 yılında akılcı ilaç kullanımı kavramını “hastaların ilaçları klinik ihtiyaçlarına uygun şekilde, kişisel gereksinimlerini karşılayacak dozlarda, yeterli zaman diliminde, kendilerine ve topluma en düşük maliyette almalarını gerektiren kurallar bütünü” olarak tanımlamıştır.⁽⁴⁾ DSÖ’nün tahminlerine göre, ilaçların %50’sinden fazlası uygun olmayan şekilde reçetelenmekte, temin edilmekte veya satılmaktadır. Tüm hastaların yarısı da ilaçlarını doğru şekilde kullanamamaktadır.⁽⁵⁾

Levotiroksin’in (LT4); gün içindeki ve absorbsiyonunu etkileyebilen diğer ilaçlar ile birlikte alım zamanı, açlık-tokluk durumu, düzenli kullanıp kullanılmadığı tedavi etkinliğini değiştirebilir. Bolk N, Rajput R, Bach-Huynh TG, Perez CL, Elliott DP ayrı ayrı yaptıkları çalışmaların sonunda,^(6-10) LT4’ün alım zamanının emiliminin etkilenmesi açısından kritik öneme sahip olduğunu göstermişlerdir. LT4, aç karnına daha iyi emildiği için ilaç öğünden en az 30 dakika önce bir miktar su ile içilmelidir. Bazı özel durumlarda gece yatarken, son yemekten 3-4 saat sonra boş mideye alınabilir. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği’nin (TEMD) önerisi; LT4’ü sabahları kahvaltıdan 30 dakika önce aç karnına, mümkünse tek ilaç olarak kullanmaktır.⁽¹¹⁾

İlacın farmakolojik etkisini göstermesi için gereken kritik basamaklardan biri de, LT4’ün gastrointestinal sistemden emilimidir. Oral yoldan alınan LT4, bağırsak mukozasında özelliklede jejunumda ve ileumda emilir. Uygulanan dozun %60-82’si ilaç alındıktan 3 saat sonra emilir.^(12,13) LT4’ün oral olarak uygulanan ilaçlar ve gıda ile birlikte alımı biyoyararlanımını önemli ölçüde etkileyebilir.^(14,15)

Egzojen tiroid hormonunun emilimini etkileyen ajanlar arasında; Kalsiyum tuzları (kalsiyum karbonat, kalsiyum asetat, kalsiyum sitrat), kolestiramin, kolestipol, ferröz sülfat, alüminyum hidroksit, sukralfat, proton pompa inhibitörleri bulunur.⁽¹¹⁾ Bu ilaçlar LT4’ün emilimini etkilememesi için LT4’den en az 4 saat sonra alınmalıdır.⁽¹¹⁾

LT4’ün kendi başına veya emilimini etkileyen diğer ilaçlarla birlikte doğru kullanımı tedavi etkinliği açısından hem hasta hem de hekimi ilgilendiren bir konudur. Bu çalışmanın amacı toplumda yaygın kullanılan levotiroksin ilacının hipotiroidili hastalarda TEMD önerilerine göre doğru kullanım durumunu değerlendirmek, yanlış kullanım nedenlerini ortaya koyabilmek ve hastaların kullandığı ilaç sayısı, çeşidi, kronik hastalık durumlarıyla ilişkilendirmektir.

Yöntem

Çalışmamız Recep Tayyip Erdoğan Üniversitesi Eğitim Araştırma Hastanesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları polikliniği ve Aile Hekimliği polikliniğine 10-20 Haziran 2020 tarihleri arasında başvuran, hipotiroidisi olan LT4 kullanan rastgele seçilen 103 hastada 18 sorudan oluşan bir anket ile yüz yüze görüşülerek ve hasta onamı alınarak yapılmıştır. Gebe kadınlar ve 18 yaşından küçük olanlar, onam vermeyenler çalışmaya dahil edilmedi. Anket soruları içerisinde yaş, cinsiyet, medeni hal, öğrenim durumu, çalışma durumu, sigara kullanma alışkanlığı gibi sosyodemografik özellikler; Diabetes mellitus (DM) tip 2, Hipertansiyon (HT), Aterosklerotik Kardiyovasküler Hastalık (ASKVH) gibi sık görülen kronik hastalık durumu ve LT4’ü nasıl kullandığına dair sorular yer almaktaydı.

LT4 kullanımını değerlendirirken hastalar düzenli kullanıp kullanmadığını, günün hangi saatinde aldığını, öğünden en az 30 dk önce alıp almadığını, 25Cº’nin altında mı üstünde mi sakladığını, beraberinde emilimini etkileyen diğer ilaçları (Kalsiyum tuzları, kolestiramin, kolestipol, ferröz sülfat, alüminyum hidroksit, sukralfat, proton pompa inhibitörleri) kullanıp kullanmadığını, eğer kullanıyorsa LT4’den ne kadar süre sonra aldığını sorguladık. TEMD önerilerine göre LT4’ü düzenli, yemeklerden en az 30 dk önce kullanan, doğru yerde saklayan ve eğer beraberinde emilimini etkileyen ilaç kullanıyorsa bu ilaçlarla LT4 arasına  en az 4 saat koyan hastaları LT4’ü doğru kullanıyor diye değerlendirdik.

Etik izin: Araştırmanın etik izni 09.07.2020 tarihinde 40465587 sayılı 2020/154 karar numarasıyla Recep Tayyip Erdoğan Üniversitesi Etik Kurulu Başkanlığı’ndan alınmıştır.

İstatiksel yöntem: Verilerin analiz aşamasında SPSS 23,0 istatistik paket programı kullanılmıştır. Değerlendirme sonuçlarının tanımlayıcı istatistikleri; kategorik değişkenler için sayı ve yüzde olarak verilmiştir. Niteliksel verilerin karşılaştırılmasında ki-kare testi kullanılmıştır. İstatistiksel alfa anlamlılık seviyesi p<0,05 olarak kabul edilmiştir.

Bulgular

Çalışmamıza 15’i (%14,6) erkek, 88’i (%85,4) kadın olmak üzere 103 hasta katılmıştır. Katılımcıların 87’si (%84,5) 65 yaşın altındaydı, 16 (%15,5) hasta 65 yaş ve üzerindeydi. Katılımcılarla ilgili diğer sosyodemografik veriler Tablo-1’de verilmiştir. Katılımcıların 39’unda HT, 20’sinde DM Tip 2, 10’unda ASKVH mevcuttu. Toplamda 48 hastanın bilinen bir kronik hastalığı vardı. 21 hasta düzenli sigara kullanıyordu (Tablo-1).

Hastaların tamamı ilacını sabah saatlerinde kullanıyor ve doğru yerde saklıyordu. Toplam 37 hasta LT4’ü emilmini etkileyen bir ilaç ile birlikte kullanıyordu. Hastalardan 20’si LT4 ile beraber PPI, 9’u kalsiyum tuzları, 9’u ferröz sülfat kullanıyordu. Sadece 1 hasta hem ferröz sülfat hem PPI kullanıyordu. Katılımcıların bu ilaçları LT4 ile beraber alma zamanı Tablo-2’de gösterilmiştir.

Hastaların sosyodemografik özelliklerinin doğru kullanım yüzdeleri karşılaştırıldığında (Tablo-3); kadınlar erkeklere göre ilacını daha yüksek oranda doğru kullanmıştır.(p=0,016) 65 yaşın altındaki hastalar, 65 yaş ve üzerindeki hastalara göre ilacını daha yüksek oranda doğru kullanmıştır (p=0,035). Hastaların yaşadığı yer, medeni durum, yaşam şekli, öğrenim durumu, çalışma durumu, sigara kullanımı kendi içinde doğru kullanım açısından karşılaştırıldığında anlamlı bir fark bulunmadı (sırasıyla p değerleri; 0,820, 0,939, 0,917, 0,177, 0,668, 1,000).

Hastaların kronik hastalık durumunun LT4 doğru kullanım yüzdeleri karşılaştırıldığında (Tablo-4); kronik hastalıklardan HT’si olmayan kişiler HT’si olan kişilere göre ilacını daha yüksek oranda doğru kullanmıştır (p=0,010). DM Tip 2’si olan-olmayan ve ASKVH’ı olan-olmayan hastalar doğru kullanım açısından karşılaştırıldıklarında anlamlı bir fark bulunamadı (p=0,112, p=0,089). Kronik hastalığı olmayan hastaların kronik hastalığı olan hastalara göre ilacını doğru kullanması istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0,001).

Kullanılan ilaç sayısı ile LT4 doğru kullanım yüzdeleri karşılaştırdığında yüzdeler arasındaki fark anlamlı bulunmuştur (Tablo-5). Sadece levotiroksin kullananlar 4 ve üzeri sayıda ilaç kullananlara göre daha yüksek oranda levotiroksini doğru kullanmaktadır. PPI kullanmayan hastalar-kullanan hastalara göre; kalsiyum tuzları kullanmayan hastalar-kullanan hastalara göre ilacını daha yüksek oranda doğru kullanmıştır (p=0,001, p=0,032). Ferröz sülfat kullanan ve kullanmayanlar arasındaki doğru kullanım yüzdeleri karşılaştırıldığında anlamlı bir fark bulunmadı (p=0,485).

106 kişiyle yaptığımız bu çalışmada toplamda LT4’ü doğru kullanan 60 (%58,25), yanlış kullanan 43 (%41,75) kişi vardı. Hastaların LT4’ü neden yanlış kullandığını incelediğimizde, 29 hasta beraberinde aldığı PPI, kalsiyum tuzları, ferroz sülfatı alması gerektiği saatte  almıyordu.11 hasta öğünden 30 dk önce almıyordu, 9 hasta ise ilacını düzenli kullanmıyordu. Hastaların ilacını yanlış kullanım nedenlerine göre ayrımı Şekil-1’de gösterilmiştir.

Tartışma

Hipotiroidizm sağlık ve refah üzerinde derin bir etkiye sahiptir. Global olarak, tiroid bozuklukları yaygın olmaya devam etmekle birlikte, en az teşhis konulan ve ihmal edilen kronik hastalıklardan biridir.^(16,17) Hastanın hastalık ve tedavisi hakkında bilgi ve farkındalığı, uzun süreli iyi sonuç ve uyumluluk açısından çok önemlidir. Çalışmalar, eğitim yoluyla hastanın bilgisini geliştirmenin, hipertansiyon ve diyabetli hastalar için sağlık bakım randevuları ve ilaçlarla uyumun iyileştirilmesiyle ilişkili faydaları göstermiştir.^(18-19)  Hipotiroidizm üzerine yapılan bu çalışmalar, hekimin hastalarla ilk etkileşimleri sırasında ve takip sırasında belirli konulara konsantre olmasına yardımcı olabilir.

Yaş, kronik hastalığa göre ilaç kullanımını değerlendirdiğimizde; tanımlayıcı kesitsel tipteki çalışmamızda hipotiroidi hastalarının levotiroksin kullanımı hakkında doğru bilgiye sahip olmadığını saptadık. Özellikle yaş, cinsiyet, kronik hastalık varlığı ve ilaç kullanımının levotiroksin doğru kullanımını etkilediğini bulduk.

Yaşlılarda, birden fazla hastalık olması, farklı tedavi yöntemlerinin birlikte kullanılması ve bilişsel, fonksiyonel kapasitenin azalması ilaç kullanımında uyumu azaltan etmenler olarak belirtilmektedir.⁽²⁰⁾ Yaş ilerledikçe beyinde yapısal ve fonksiyonel değişiklikler ortaya çıkmaktadır ve bu değişiklikler bilişsel fonksiyonlarda bozulma ve unutkanlığa neden olmaktadır.⁽²¹⁾ Ayrıca yaşlanma ile beraber kronik hastalık sayısında artış meydana gelmesinden dolayı bireylerin ilaç kullanma sayısı ve oranı artar. Kullanılan ilaç sayısının artması, potansiyel olarak uygunsuz ilaç kullanımını, ilaç-ilaç etkileşimlerini arttırabilir.⁽²²⁾

Bu kapsamda, yaşlılarda, tanı konup tedavi hedefleri belirlendikten sonra, en uygun ilacın etkililik, uygunluk, güvenlilik ve maliyet kriterlerine göre uygun doz ve tedavi süresi belirlenerek seçilmesi, reçetenin yazılması, hastanın ilacın etkileri/kullanımı ile ilgili bilgilendirilmesi ve tedavinin izlenmesi gerekmektedir.⁽²³⁾ Yaşlı hastalarla olan iletişimde hekimin hastaya tedaviyi anlayıp anlamadığını sorması, anladıklarını son bir kez tekrar etmesini istemesi hastanın tedaviye uyumunu arttırır.

Hipertansiyonlu hastalarda serebral kan akımındaki azalmaya bağlı olarak kognitif fonksiyonların azaldığını gösteren ve aynı zamanda demans sendromları ve hipertansiyon arasındaki ilişkiyi gösteren çalışmalar mevcuttur.⁽²⁴⁾ Bu iki etkiye bağlı olarak hipertansiyonlu hastalardaki LT4’ü doğru kullanım oranının azaldığını söyleyebiliriz. Bu çalışmada diğer bir önemli nokta LT4 dozunu etkileyebilecek gıda ve ilaç etkileşimi konusudur. Literatürde Kalsiyum tuzları, PPI, demir preperatları gibi birçok ilacın LT4 emilimini azalttığını ve serum TSH değerlerini yükselttiğini gösteren birçok çalışma mevcuttur.^(25-29)

A Goel ve ark. yaptığı 244 kişilik bir çalışmada hastaların çoğu açlık durumunda sabah erkenden levotiroksini almasına rağmen hastaların sadece üçte biri ilaç ile gıda alımı arasında yeterince boşluk bıraktığını, aynı zamanda 90 kişinin LT4 ile birlikte demir veya kalsiyum kullandıklarını tespit etmişlerdir.⁽³⁰⁾ Ülkemizde bu konuyla ilgili çok fazla çalışma bulunmamakla beraber Serin ve ark. tarafından yapılmış bir çalışmada hastalara levotiroksin ile etkileşen yiyecekler ve ilaçlardan haberdar olup olmadıkları sorulduğunda 55 hasta (%86) haberdar olmadığını ve kadın popülasyonda reçetelendirme oranı yüksek olan ve yemek öncesi alınan ilaçlardan olan demir ve proton pompa inhibitörü kulanımı olan hastaların %30 oranında LT4 ile beraber aldıklarını bildirmiştir.⁽³¹⁾

Çalışmamızda yer alan LT4 ve beraberinde kalsiyum tuzları, PPI kullanan hastaların kullanmayanlara göre daha yüksek oranda LT4’ü yanlış kullandığı tespit edilmiştir. 20 kişi LT4 beraberinde PPI kullanıyordu ve sadece 2 kişi bu iki ilaç arasında 4 saat zaman koymuştu. Bu çalışmada ferröz sülfat kullanan ve kullanmayan hastalar arasında doğru kullanım açısından anlamlı bir fark çıkmasa da, Ferröz Sülfat kullanan 9 hastadan 5’i ilacını LT4 ile arasına 4 saat koymadan kullanıyordu. Bu hastaların tedavilerinin daha etkin bir şekilde sürdürülebilmesi için LT4 ile etkileşen ilaçlar arasına 4 saatlik zaman dilimi koyması gerektiği hakkında bilinçlendirilmelidirler.

Çalışmamızın kısıtlılıkları arasında; kesitsel çalışma tasarımı ile 103 kişiyle sınırlı olması ve tek bir merkezde yürütülmesi sonuçların daha az genellenebilir olmasına neden olmaktadır. Bu nedenle, hipotiroidili hastaların LT4 tedavisinde farkındalık ve doğru kullanımı için çok merkezli çalışmalar yapılmalıdır. Ayrıca çalışmamızda kolestiramin, kolestipol, aliminyum hidroksit kullanan hastaya rastlanılmadı. Çalışma popülasyonu arttırılarak LT4 ile etikleşen diğer ilaçları da ilerideki çalışmalara dahil etmek daha anlamlı olacaktır. Çalışmamızın güçlü yanları; anketlerin hastalara yüz yüze görüşülerek yapılması ve  bildiğimiz kadarıyla literatürde bu konuda Türkiye’de yapılmış ilk çalışma olmasıdır.

Sonuç

Çalışmamız, hipotiroidi hastaları arasında LT4 tedavisi hakkında yetersiz bilgi, hatalı uygulamaların yüksek yaygınlığını ve hatalı uygulamadaki nedenleri vurgulamaktadır. Bu faktörler tedaviye uyumsuzluğa ve hasta tedavisinin optimal olmamasına neden olabilir. Hekimlerin hastaları ilacı nasıl kullanması gerektiği hakkında bilgilendirmesi hastalığın takip ve tedavisi açısından önemlidir.

1. Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, et al. Serum TSH, T4, and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab 2022;87:489-99.
2. Aoki Y, Belin RM, Clickner R, et al. Serum TSH and total T4 in the United States population and their association with participant characteristics: National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES 1999-2002). Thyroid 2007; 17:1211-7.
3. Urgancıoğlu I, Hatemi H. Türkiye’de endemik guatr. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Nükleer Tıp ABD (Yayın No:14). İstanbul, Emek Matbaacılık, 1989.
4. World Health Organization (WHO). Promoting Rational Use of Medicines: Core Components. WHO Policy Perspectives on Medicines no: 5. Geneva, 2002.  https://apps.who.int/iris/handle/10665/67438 adresinden 03.11.2020 tarihinde erişilmiştir.
5. Holloway K, vanDijk L. The World Medicines Situation 2011-Rational Use of Medicines. World Health Organization (WHO), Geneva. WHO/EMP/MIE/2011.2.2
6. Bolk N, Visser TJ, Nijman J, et al. Effects of evening vs morning levothyroxine intake: a randomized double-blind crossover trial. Arch Intern Med 2010;170:1996– 2003.
7. Rajput R, Chatterjee S, Rajput M. Can levothyroxine be taken as evening dose? Comparative evaluation of morning versus evening dose of levothyroxine in treatment of hypothyroidism. J Thyroid Res 2011;2011:505239.
8. Bach-Huynh TG, Nayak B, Loh J, Soldin S, et al. Timing of levothyroxine administration affects serum thyrotropin concentration. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:3905-12.
9. Perez CL, Araki FS, Graf H, de Carvalho GA. Serum thyrotropin levels following levothyroxine administration at breakfast. Thyroid 2013;23:779–84.
10. Elliott DP. Effect of levothyroxine administration time on serum TSH in elderly patients. Ann Pharmacother 2001;35:529-32.
11. TİROİD HASTALIKLARI TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2020. http://temd.org.tr/admin/uploads/tbl_kilavuz/20200929134733-2020tbl_kilavuzf527c34496.pdf adresinden 11.11.2020 tarihinde erişilmiştir.
12. Hays MT, Nielsen KR. Human thyroxine absorption: age effects and methodological analyses. Thyroid 1994;4:55-64.
13. Benvenga S, Bartolone L, Squadrito S, et al. Delayed intestinal absorption of levothyroxine. Thyroid 1995;5:249-53.
14. El-Kattan A, Varma M. Oral absorption, intestinal metabolism and human oral bioavailability. In “Topics on Drug Metabolism”. (Ed.) Paxton J. InTech, 2011. https://www.intechopen.com/books/topics-on-drug-metabolism/oral-absorption-intestinal-metabolism-and-human-oral-bioavailability- adresinden 13.12.2020 tarihinde erişilmiştir.
15. Ilertz A. Food effects on drug absorption and dosage form performance. In: “Oral drug absorption prediction and assessment”. (Eds) Dressman JB, Reppas C. Second Edition. New York, Informa Healthcare USA, Inc, 2010.
16. Kalra S, Unnikrishnan AG, Sahay R. The global burden of thyroid disease. Thyroid Res Pract 2013;10:89-90.
17. Kalra S, Unnikrishnan AG, Baruah MP. Thyroid: Disorders of a lesser gland. Thyroid Res Pract 2013;10:45-6.
18. Heisler M, Pietee JD, Spencer M, Kieffer E, Vijan S. The relationship between knowledge of recent HbA1c values and diabetes care understanding and self management. Diabetes Care 2005;28:816-22.
19. Williams MV, Baker DW, Parker RM, Nurss JR. Relationship of functional health literacy to patients’ knowledge of their chronic disease. A study of patients with hypertension and diabetes. Arch Intern Med 1998;158:166-72.
20. Özdemir Ö, Akyüz A, Doruk H, Geriatrik Hipertansif Hastaların İlaç Tedavisine Uyumları. Bakırköy Tıp Dergisi 2016; 12:4.
21. Dağ E, Bilişsel Fonksiyonlar. Türkiye Klinikleri J 2013;6(4):16-20.
22. Kojima T, Akishita M, Nakamura T, et al. Polypharmacy as a risk for fall occurrence in geriatric outpatients. Geriatr Gerontol Int 2012;12(3):425-30.
23. Rezzan Gülhan. Yaşlılarda Akılcı İlaç Kullanımı. Okmeydanı Tıp Dergisi 2013;29 (Ek sayı 2):99-105. doi:10.5222/otd.supp2.2013.099.
24. Mergen H, Tavlı T, Öngel K. Yaşlılarda Hipertansiyona yaklaşım. Türk Aile Hekimliği Dergisi 2010; 14(4):167-72.
25. Zamfirescu I, Carlson HE. Absorption of levothyroxine when coadministered with various calcium formulations. Thyroid 2011;21:483-6.
26. Fiaux E, Kadri K, Levasseur C, et al. Hypothyroidism as the result of drug interaction between ferrous sulfate and levothyroxine. Rev Med Interne 2010;31:e4–e5.
27. Brown KS, Armstrong IC, Wang A, et al. Effect of the bile acid sequestrant colesevelam on the pharmacokinetics of pioglitazone, repaglinide, estrogen, estradiol, norethindrone, levothyroxine, and glyburide. J Clin Pharmacol 2010; 50:554-65.
28. Irving SA, Vadiveloo T, Leese GP. Drugs that interact with levothyroxine: an observational study from the Thyroid Epidemiology, Audit and Research Study (TEARS). Clin Endocrinol (Oxf) 2015;82:136-41.
29. Trifirò G, Parrino F, Sultana J, et al. Drug interactions with levothyroxine therapy in patients with hypothyroidism: observational study in general practice. Clin Drug Invest 2015; 35:187-95.
30. Goel A, Shivaprasad C, Kolly A, et al. Frequent occurence of faulty practices, misconceptions and lack of knowledge among hypothroid patients. Journal of Clinical Diagnostic Reaserch 2017;11:7. 
31. Serin S, İlhan M, Ahcı S. Tiroid Hastalıklarında Bilinç Düzeyi. Şişli Etfal Hastanesi Tıp Bülteni 2016;50:3. doi: 10.5350/SEMB.20160412042738